Atlas des fetalen Gehirns: BICAN verfolgt Zelllinien bis zu Neuronen und Stützzellen

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben Tausende Ausgangszellen aus dem fetalen Gehirn bis zu den ganz konkreten Neuronen und Stützzellen zurückverfolgt, die daraus später entstanden.

Dadurch lässt sich die Entwicklung des Gehirns als zeitlich getaktete Abfolge betrachten – inklusive der Momente, in denen risikoverknüpfte Gene und tumorgleiche Wachstumsprogramme Fuß fassen können.

Zeitlinie fetaler Gehirnzellen

In gespendeten Proben des fetalen Kortex dokumentiert ein neuer Atlas, wie sich einzelne Ausgangszellen im Verlauf der Schwangerschaftswoche für Woche verändern.

Aus diesen Gewebeschnitten leitete Tomasz J. Nowakowski von der University of California, San Francisco (UCSF) ab, welche Zellen welche Nachkommen hervorbringen.

Gemeinsam mit weiteren Teams baute seine Gruppe das Brain Cell Atlas Network (BICAN) auf, damit jede Zellidentität zugleich mit einem Zeitstempel versehen ist.

Der Atlas macht dabei vor allem eines deutlich: Gehirnzellen entstehen in sich überlappenden Wellen – nicht als eine einzige, sauber geordnete Linie.

Fetale Gehirnzellen entstehen in Wellen

Während der Schwangerschaft nahm die Genexpression – also das Anschalten von Genen zur Herstellung von Proteinen – in vielen Hirnzellen in überlappenden Schüben zu und wieder ab.

Verschiebungen in dieser Aktivität änderten faktisch die „Stellenbeschreibung“ einer Zelle; der Zeitpunkt half daher mit vorherzusagen, ob sie Neuronen oder Stützzellen hervorbringt.

Später im Leben können manche dieser frühen Programme erneut auftauchen, was mit erklären könnte, warum Erkrankungen im Erwachsenenalter teils Muster der Entwicklung widerspiegeln.

Das bedeutet auch: Eine Zellbezeichnung ohne zeitlichen Kontext kann das Zeitfenster verdecken, in dem diese Zelle besonders anfällig für Veränderungen ist.

Familienbäume von Gehirnzellen nachverfolgen

In einem Kortex-Atlas innerhalb von BICAN verfolgten Forschende der UCSF 6.402 Ausgangszellen sowie die späteren Gehirnzellen, die jede einzelne davon erzeugte.

Mit Lineage Tracing – dem Nachverfolgen der Nachkommen einer Zelle über mehrere Teilungen hinweg – ließ sich jeder Ast dieses „Stammbaums“ eindeutig einem Zelltyp zuordnen.

Zur Mitte der Schwangerschaft stellten viele Ausgangszellen ihre Produktion um: Statt überwiegend exzitatorische Neuronen zu bilden, erzeugten sie zunehmend inhibitorische Neuronen und frühe Myelin-Bildner.

Dieser Umschaltpunkt fällt in eine besonders aktive Phase der Verschaltung des Gehirns, sodass schon kleine Störungen langfristige Auswirkungen nach sich ziehen können.

Späte Neuronen bleiben präsent

Auch nach der Mitte der Schwangerschaft entstanden im Kortex weiterhin exzitatorische Neuronen – und zwar aus verkürzten radialen Gliazellen, also stammzellähnlichen Zellen, die sich noch spät weiter teilen.

Ein Teil dieser spät geborenen Neuronen trug molekulare Marker, die normalerweise deutlich früher zu sehen sind; das deutet darauf hin, dass ältere Programme weiterhin abrufbar blieben.

In im Labor kultivierten Gewebeschnitten wanderten einige dieser Zellen in die Subplatte, eine vorübergehende Schicht, die die frühe Verdrahtung des Gehirns anleitet.

Da die Experimente auf Gewebe beruhten, das nur kurzzeitig am Leben gehalten wurde, braucht es weiterhin einen Beleg dafür, dass derselbe Ablauf im Mutterleib (in utero) genauso stattfindet.

Wenn Tumoren Entwicklung nachahmen

Anhand von 38 Proben des menschlichen Neokortex verglich das Team Zellprogramme von der Frühschwangerschaft bis in die Jugend direkt miteinander.

Dazu wurde pro Zelle das Transkriptom ausgelesen – eine Momentaufnahme der aktuell aktiven Gene –, wodurch sich verfolgen ließ, wie sich Identitäten über Entwicklungsstufen hinweg verschieben.

In der mittleren Entwicklungsphase fanden die Forschenden eine Ausgangszelle, die inhibitorische Neuronen sowie zwei Typen von Stützzellen hervorbringen konnte, die versorgen und isolieren.

Viele Glioblastom-Zellen – ein aggressiver, schnell wachsender Hirntumor – ähnelten dieser Ausgangszelle in ihrer Genaktivität.

Genetisches Risiko verorten

Viele DNA-Veränderungen, die mit Risiken in Verbindung gebracht werden, treffen offenbar nicht alle Gehirnzellen gleichermaßen, sondern passen auffallend gut zu sehr bestimmten Zelltypen.

Indem Risikosignale aus der DNA auf Zellkarten gelegt wurden, ließ sich erkennen, wann ein verwundbarer Zelltyp überhaupt erstmals auftritt.

Für Autismus zeigte eine Karte auf Kortex-Neuronen im zweiten Trimester, die Hirnareale miteinander verbinden – ein engeres Zeitfenster als erwartet.

Eine solche Eingrenzung erlaubt keine Vorhersage für ein einzelnes Kind, kann die Autismus- und Schizophrenie-Forschung aber stärker auf die Entwicklungsphasen lenken, die es besonders zu schützen gilt.

Chromatin zeigt Anfälligkeit an

Im ersten Trimester öffnete und schloss sich Chromatin – die DNA-Verpackung, die steuert, welche Gene überhaupt arbeiten können – in jungen Gehirnzellen fortlaufend.

Offene Abschnitte fungierten als Steuerzonen für Gene und legten für jede Zelle fest, welche Gene sie zu diesem Zeitpunkt nutzen kann.

Durch die Verknüpfung dieser offenen Regionen mit Krankheitsgenetik hoben die Autorinnen und Autoren inhibitorische Neuronen im Mittelhirn als besonders stark mit dem Risiko für schwere Depression verbunden hervor.

Weil die Analysen auf Gewebe aus dem ersten Trimester fokussierten, benötigen spätere fetale Stadien noch dieselbe Detailtiefe.

Sinneseindrücke formen Gehirnzellen

In einigen BICAN-Experimenten wuchsen Gewebeschnitte außerhalb des Körpers weiter; dadurch fehlten den sich entwickelnden Zellen normale sensorische und hormonelle Signale.

Wenn solche Eingänge ausbleiben, kann sich das Tempo des Wachstums und sogar die Identität einer Zelle verschieben – denn das Gehirn baut sich in Reaktion auf Bedingungen auf.

Diese Abhängigkeit macht kritische Perioden – Zeitfenster, in denen Gehirne besonders empfindlich auf Einflüsse reagieren – zu einem zentralen Thema für jeden Atlas.

Solche Zeitfenster können außerdem erklären, warum dasselbe Risikogen unterschiedliche Effekte zeigt, je nachdem, wann und wo Gehirnzellen ausreifen.

Finanzierung schafft den Atlas

Im Hintergrund des Atlas sammelte das Science Media Centre Reaktionen von Fachleuten dazu, warum der Faktor Zeit jetzt so wichtig ist.

Seit 2013 ist die BRAIN Initiative auf eine Laufzeit bis 2030 ausgelegt und hat mehr als 550 Labore mit über 6 Milliarden US-Dollar unterstützt.

„Diese Ergebnisse zeigen, wie grundlegend wichtig nachhaltige Investitionen in die Entwicklung und Anwendung neuer Methoden für Wissenschaft und Medizin sind“, sagte Prof. Rafael Yuste, Professor für Biowissenschaften und Direktor des Center for NeuroTechnology an der Columbia University.

Trotz der schnellen Fortschritte bleibt BICAN ein Entwurf, bis Forschende diese Zell-Zeitlinien mit Ergebnissen aus der realen Welt verknüpfen.

Was als Nächstes folgt

Mit zeitgestempelten Zellkarten können Teams frühe Schritte des Gehirnaufbaus deutlich weniger spekulativ mit späteren Schaltkreisen verbinden.

Den größten Nutzen wird es bringen, diese Zeitfenster in lebenden Gehirnen zu überprüfen und darauf aufbauend sicherere, frühere Interventionen zu entwickeln.